近日，博腾的结晶团队与基因泰克在《Pharmaceutical Research》期刊上共同发表了一篇题为《新药化合物中管道水合物的相变》的论文。该期刊是美国药剂科学家协会的官方出版物, 重点专注发布医学-化学综合领域的新研究成果。

多晶型是制药行业在药物发现和开发阶段的关键研究内容之一。同时，通过形成水合物改变药物分子的晶体结构，可以在不增加毒性风险的情况下改善其物理化学性质。然而，水合物中的水合程度对其理化性能有显著影响，如结晶度、引湿性、溶解性、稳定性、可加工性和溶出速率。因此，筛选药物分子的不同水合物也极其重要，并尽可能对水合物进行结构鉴定，以了解水合物的形成机制和脱水动力学，从而评估在药物生产过程中的潜在风险。

本文章研究了一个新药物化合物的三种管道水合物的不同相变行为，其中两种管道水合物的单晶结构得到了确认（图1）。研究发现，水合物1在无水丙酮和无水四氢呋喃中会转化为水合物2，这表明水合物2在低水活度下更稳定，当水活度继续增加时，水合物2可以进一步转化为水合物3。在有水存在的条件下，水合物2也会转化为水合物3。后续实验证实，水合物2在高水活度的溶剂体系(如丙酮/水)中会转化为水合物3。此外，从水合物1和无水晶型开始，在丙酮/水中也能实现向水合物3的转变。值得注意的是，水合物1在固体状态下甚至在室温室湿环境条件下也能转化为水合物3，说明水合物3在高水活度更稳定。

图1：管道水合物形貌

水合物2和3的脱水/再水合行为通过X射线衍射（XRD）进行了研究。当水合物2在室温室湿条件下存放5天，XPRD图谱未观察到显著变化，表明晶格没有膨胀或改变（图2）。这表明水合物2的晶胞结构非常刚性，可能不会在不改变晶格的情况下容纳额外的水。然而，当加热至120°C持续30分钟后，观察到水合物2的PXRD图谱发生变化，这表明脱水可能引起了晶体结构的转变。晶体结构的变化也通过单晶样品从室温加热至120°C后崩塌得到了验证。有趣的是，如图2所示，如果将脱水后的样品冷却至室温并放置30分钟，样品晶型(XRPD图谱)又回到了最开始的晶型2，这表明脱水/再水合过程是可逆的，并且在这个过程中涉及到一种新的晶型。

为了进一步理解晶格中这种可逆现象的机制，我们对晶体结构进行了分析，以研究水管道的存在及其与特定晶面的关联。在水合物2中，水分子沿着(202)和(-202)晶面排列，并与在17 °2Ɵ处观察到的峰值相关。这个衍射峰的强度在脱水后显著减少，同时出现了一组新的衍射峰值，比如在11.7、12.9、13.7、17.5和18.1 °2Ɵ处，证明得到了一个具有不同的晶胞的新晶体结构，而不是通常管道水合物出现的晶格收缩/膨胀现象。有趣的是，尽管脱水后产生了完全不同的XRPD图谱，但在常湿条件下（图2），脱水得到的新晶型会转变回初始的水合物。水合物2的这种脱水/再水合现象在作为管道水合物中是非常独特的，展示了该研究工作的新颖性。

图2：水合物2脱水/再水合行为图谱